Tirzepatida: mecanismo y datos de los ensayos

TR-GLP2 es nuestro nombre en código para la tirzepatida — un agonista dual de receptores GIP/GLP-1 y uno de los compuestos incretínicos más estudiados en la literatura, desarrollado por Eli Lilly y comercializado como Mounjaro (aprobado por la FDA en mayo de 2022, para diabetes tipo 2) y Zepbound (aprobado por la FDA en noviembre de 2023, para el manejo crónico del peso). La MHRA del Reino Unido la aprobó por separado para diabetes tipo 2, con la indicación de manejo de peso todavía bajo evaluación allí. Esas aprobaciones son para el producto de marca, usado bajo supervisión médica; este vial es un compuesto de investigación, vendido exclusivamente para uso en laboratorio.

Desde el punto de vista estructural, la tirzepatida es un péptido sintético de unos 39 aminoácidos, con una cadena lateral de diácido graso C20 unida mediante un enlazador a un residuo de lisina, con una sustitución de ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) en la posición 2 para resistencia a la DPP-4. Esa modificación con ácido graso permite la unión a la albúmina, lo que le da a la molécula una vida media de investigación de aproximadamente 5 días y sostiene la dosificación semanal — las concentraciones plasmáticas máximas ocurren entre 8 y 72 horas después de la inyección.

El agonismo dual de la tirzepatida se construye sobre un perfil de potencia deliberadamente desequilibrado: se reporta una potencia unas 5 veces mayor en el receptor de GIP en relación con el GIP nativo, mientras que en el receptor de GLP-1 tiene solo alrededor del 0,2 de la potencia del GLP-1 nativo. La activación del receptor de GLP-1 potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprime el glucagón, retrasa el vaciado gástrico, y reduce el apetito a través de señalización hipotalámica. La activación del receptor de GIP potencia la secreción de insulina por sí sola, y los investigadores reportan que podría mejorar el metabolismo lipídico y la distribución de grasa, y potenciar la regulación central del apetito. Se reporta que la combinación produce efectos glucémicos y de peso mayores que cualquiera de las dos vías por separado — la sinergia que distingue a un agonista dual de un compuesto de GLP-1 únicamente, como la semaglutida.

La tirzepatida y la retatrutida son parientes estructurales cercanos — las dos son péptidos de unos 39 aminoácidos, con esqueleto basado en GIP y estabilizados con Aib, del mismo fabricante, y las dos se dosifican una vez por semana. Se diferencian justo en el punto que importa mecánicamente: el diácido graso C20 de la tirzepatida está en una posición de lisina distinta a la cadena C18 de la retatrutida, y la actividad de la tirzepatida sobre el receptor de glucagón es prácticamente nula, mientras que la de la retatrutida es un tercer objetivo potente y deliberadamente diseñado. Esa única diferencia estructural es la razón por la que la tirzepatida se estudia como agonista dual y la retatrutida como agonista triple, a pesar de que las dos moléculas comparten la mayor parte de su diseño. Mirá nuestro perfil de investigación de retatrutida para el desglose equivalente de ese compuesto.

La tirzepatida forma parte de dos de los programas de desarrollo de fase 3 más grandes en medicina metabólica: SURPASS, en diabetes tipo 2, y SURMOUNT, en obesidad y sobrepeso. SURPASS-1 (Rosenstock J et al., Lancet 2021; PMID 34186022) —un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego, en diabetes tipo 2 sin tratamiento previo— reportó reducciones de HbA1c de 1,87%, 1,89% y 2,07% contra 0,04% con placebo en sus tres grupos de dosis, reducciones de peso corporal de entre 7,0 y 9,5 kg en esos mismos grupos, y hasta un 52% de los participantes con la dosis de 15 mg alcanzando una HbA1c por debajo de 5,7%.

SURMOUNT-1 (Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2022; PMID 35658024) —el ensayo que estableció el caso de la tirzepatida para el manejo del peso— reportó reducciones de peso promedio de 15,0%, 19,5% y 20,9% contra 3,1% con placebo a las 72 semanas en sus tres grupos de dosis, con hasta un 36% de los participantes con la dosis de 15 mg alcanzando un 25% o más de pérdida de peso. Un ensayo posterior, SURMOUNT-2, extendió la misma pregunta sobre manejo de peso a una población que también tenía diabetes tipo 2, y entre los programas SURPASS y SURMOUNT representan uno de los conjuntos de datos de fase 3 más grandes en el campo de los péptidos metabólicos, lo que en parte explica por qué la tirzepatida se toma como punto de referencia al evaluar compuestos más nuevos como la retatrutida.

Como la tirzepatida requiere supervisión médica en su forma aprobada de venta bajo receta, y como lleva una advertencia recuadrada de la FDA, el escalado de dosis en los ensayos citados siguió un esquema de titulación fijo específicamente para limitar los efectos secundarios gastrointestinales — el mismo esquema del que sale la dosis de investigación típica de esta página. Los hallazgos de seguridad detrás de esa advertencia recuadrada, y las contraindicaciones del compuesto, se cubren por completo en la página de producto en vez de resumirse acá.